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sabato 23 luglio 2011

Un prodotto omeopatico funziona come un medicinale. Che non funziona.

Non so se ricordate l'articolo che scrissi qualche tempo fa su uno studio italiano (definito da qualcuno "rivoluzionario") che avrebbe dimostrato come l'efficacia ansiolitica di un rimedio omeopatico fosse simile a quella di un ansiolitico classico...beh, affrontai gli argomenti di quello studio con molta ironia criticandone contenuti e risultati ma l'autore, un professore universitario italiano che realizza studi su prodotti omeopatici (questo era finanziato dalla Boiron) non la prese bene intimandomi addirittura di chiedergli scusa (immagino per aver osato ironizzare sull'acqua magica). In realtà questo studio è l'ennesimo di una lunghissima serie di ricerche interessanti in teoria ma assolutamente inutili in pratica che si sforzano in tutti i modi di dimostrare reale una pratica che non è mai stata dimostrata come corretta.

Il concetto, espresso dal Edzard Ernst (omeopata e docente di medicine complementari in un'università inglese), è quello che gli omeopati perdono solo tempo ad inseguire improbabili effetti del nulla se prima non riescono in qualsiasi modo a dimostrare che quel nulla esiste. A quel punto, visto che il professore autore dello studio sui topolini omeopatici probabilmente non conosce i meccanismi di un blog, ho preferito trasferire la discussione sul campo più opportuno e scrissi le mie considerazioni sul caso su un commento che inviai direttamente alla rivista scientifica che aveva ospitato il lavoro omeopatico dell'affabile prof.
In quello studio dei topolini erano stati sottoposti ad uno stress (con macchinari specifici): ad un gruppo fu somministrato un ansiolitico (quindi un farmaco che riduce l'ansia) classico (si chiama Buspirone) ad un altro un ansiolitico omeopatico (il Gelsemium).
Lo studio concludeva che il prodotto omeopatico aveva ridotto l'ansia come l'ansiolitico standard e questo significava che l'omeopatico funzionava come il farmaco. Lo studio secondo me era strutturato male (scritto bene sicuramente, ma metodologicamente scadente) e vi ho trovato tantissime lacune.
L'analisi statistica (complicata da studiare ma mi sono fatto aiutare) è molto "larga", si tende cioè a commettere il più classico degli errori nella ricerca: adattare le conclusioni di uno studio alle proprie ipotesi.

Alcune obiezioni le posso riassumere (non mi dilungo nei singoli elementi o diventerei più prolisso di quanto sono, conservo comunque un'analisi più approfondita anche del metodo statistico adottato):

- L'omeopatia afferma di curare la malattia non i sintomi e l'ansia cos'è se non un sintomo? Lo studio quindi, più che confermare l'omeopatia la smentisce.
- L'omeopatia dice di essere una pratica particolarmente "personalizzata" contrapponendosi alla medicina che a dire degli omeopati "cura la malattia, non la persona". Mi chiedo cosa si intende per "personalizzazione" a proposito di un esperimento con dei topolini (o anche i topolini hanno una loro storia intima e caratteriale?) Sarebbe il secondo principio omeopatico smentito in un'unica ricerca.
- La soluzione alcolica nella quale era diluito il rimedio omeopatico era al 30% di etanolo, l'autore è proprio sicuro che questo quantitativo di alcol non fosse già da solo sufficiente ad "ubriacare" i topolini diminuendo la loro ansia? Che prove ha fatto? Su che dati si è basato?
- Mancanza di effetto "dose dipendente": il prodotto omeopatico non è più "efficace" con l'aumentare delle dosi (omeopatiche). Terzo principio dell'omeopatia smentito nello studio, è un record. L'omeopatia afferma che più si diluisce un rimedio, più questo risulta potente e curativo.
- Per testare l'ansia dei topi sono stati utilizzati due test. Uno dei due non ha mostrato alcun effetto del prodotto omeopatico. Alla luce di questo risultato si potrebbe affermare che l'esperimento non è evidente come dichiarato nelle conclusioni dell'autore.
- L'effetto del prodotto omeopatico non è costante. In uno dei test si hanno a volte effetti ansiolitici altre effetti addirittura stimolanti e questi effetti non seguono nemmeno l'aumentare delle diluizioni, sembrano risultati casuali. O lo sono?
- Nei vari gruppi di topolini testati i risultati sono assolutamente differenti uno dall'altro e non dipendono da nessun altro fattore (nemmeno dalla diluizione, come sarebbe lecito aspettarsi).

Infine il dato più evidente che è anche l'errore più grossolano dello studio.

Il paragone tra due prodotti è stato fatto affiancando il prodotto omeopatico (Gelsemium sempervirens) al prodotto "standard" (Buspirone). L'ansiolitico standard è stato somministrato alle cavie per un periodo di 9 (nove) giorni. C'è un palese problema di metodo. Il Buspirone è un ansiolitico abbastanza utilizzato ma che ha un grosso limite: l'inizio del suo effetto è molto lento e ritardato. Per far raggiungere al Buspirone la sua massima efficacia sono necessari almeno 14 giorni, per alcuni autori anche 30. 

Questo non lo dico io ma i manuali di medicina (servono 2-3 settimane di somministrazione), i libri di farmacologia (più di 2 settimane), la scheda tecnica del farmaco (3-4 settimane) e persino Wikipedia (diverse settimane), l'autore dello studio ha quindi somministrato un farmaco per un periodo di tempo (solo 9 giorni) non sufficiente a fargli raggiungere il suo livello ottimale di efficacia.
Visto il numero di imprecisioni ho scritto quindi un commento e l'ho inviato alla rivista che aveva pubblicato lo studio (quando si vuole commentare ufficialmente uno studio apparso in letteratura fa proprio così, invia il proprio commento alla rivista che lo ha pubblicato).
Il mio commento è stato rifiutato (complotto pluto-aqueo-omeopatico?) ed il professore mi ha scritto in privato che le mie obiezioni sono inconsistenti ed è inutile insistere in quanto l'omeopatia non è un placebo.
Obiettivamente non mi aspettavo risposte di altro tipo e tutta la vicenda non fa che confermare come gli argomenti omeopatici si basino davvero su poca cosa.
Alla fine, lo studio rivoluzionario che avrebbe dimostrato gli effetti dell'omeopatia si ferma qui, tra una rivista che non accetta commenti contrari (è nel suo pieno diritto di farlo comunque), un professore che non accetta critiche ed uno studio che non dimostra nulla, anzi se proprio vogliamo, smentisce ancora una volta i "dogmi" dell'omeopatia.
Nulla di nuovo.

Non c'era bisogno di scomodare topolini, università pubbliche e professori iracondi...tanto rumore per nulla e la rivoluzione della medicina dovrà aspettare ancora un po', ci dicano quanto però, che di tempo ne hanno avuto abbastanza.


Aggiornamento (24/07/11): Questo è il commento (rifiutato) che ho inviato alla rivista che aveva pubblicato lo studio sul Gelsemium omeopatico, poco sotto la traduzione:

Comment on:
Psychopharmacology (Berl). 2010 Jul;210(4):533-45 in their article [1], Magnani, Conforti, Zanolin, et al. concluded that a plant (Gelsemium sempervirens) prepared in accordance with the homeopathic pharmacopoeia (ultradiluited solution even above the Avogadro number) had anxiolytic effects in mices similar to Buspirone, an anxiolytic drug. It would be an interesting result given that the current scientific evidence [2,3] has always stressed the placebo effect as the main cause of the effects of homeopathy. There are however some points of concern about this study. Despite some statistical evidence of the research does not seem accurate and are questionable (i.e. the lack of dose-effect results or multiple not statistically significance of many results in the ultradiluited preparations) I want to focus on other aspects.
Homeopathy claims to be based on the customization of treatments and an experiment with mices is far from a claim of customization of the ultradiluite remedy. Homeopathy also claims to be able to cure the causes of diseases not symptoms, contrary to what is the objective of many standard drugs. The anxiety of mices discussed in this study however is a symptom triggered by specific stimuli. In this case two of the homeopathy’s principles have been neglected in the study.

There is another element that makes the conclusions of this study forced and arbitrary. As comparison, Buspirone, a serotonin 5-HT1A receptor partial agonist anxiolytic drug, was chosen. In the study the preparations tested on mices (homeopathic preparation, Buspirone and control groups) for statistical analysis were administered for 9 days.
The Buspirone is known [4,5] for its very slow onset effect [6,7,8] and for minimal sedative effects è [9]. From pharmacokinetic studies and clinical trials we know that Buspirone has no anxiolytic effect before 2-4 weeks (and more[10]) and this is his greatest flaw in the treatment of anxiety disorders.
Comparing the groups treated with ultradiluite Gelsemium with mices treated with a drug that could still be ineffective after only 9 days of tests is likely equivalent to compare it with an inert drug or better yet ineffective, then the study conclusive findings that the ultradiluited product has similar effects of Buspirone is incorrect.

This conclusion could have been reached waiting at least 2 weeks of administration of Buspirone to reach the full anxiolytic effect of this drug. With the method used in the study at most we could conclude that the ultradiluited product had some effect similar to yet ineffective anxiolytic drug (if Buspirone was still ineffective as it’s probable). This inaccurate study design can confirms the author’s conclusion or the hypothesis that studied about homeopathy made so far, that homeopathic ultradiluitions are no more effective than a placebo? Improved statistical analysis and a comparison with a more effective and faster acting drugs may lead to more accurate and conclusive findings.

References

1 Magnani P, Conforti A, Zanolin E, et al: Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in mice. Psychopharmacology (Berl). 2010 Jul;210(4):533-45. 2 Shang A, Huwiler-Müntener K, Nartey L, et al.: Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy. Lancet. 2005 Aug 27-Sep 2;366(9487):726-32.
3 Ernst E.: Homeopathy: what does the "best" evidence tell us? Med J Aust. 2010 Apr 19;192(8):458-60.
4 Goa KL, Ward A.: Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. Drugs. 1986 Aug;32(2):114-29.
5 Tiller JW.: The new and newer antianxiety agents. Med J Aust.1989 Dec 4-18;151(11-12):697-701.
6 Zhu XO, McNaughton N.: Minimal changes with long-term administration of anxiolytics on septal driving of hippocampal rhythmical slow activity. Psychopharmacology (Berl). 1995 Mar;118(1):93-100.
7 Harvey R.A., Champe P.C., Finkel R., et al. (2009) Pharmacology. Lippincott, p 110
8 Longo LP.: Non-benzodiazepine pharmacotherapy of anxiety and panic in substance abusing patients. Psychiatr Annals 1998;28:142-53.
9 Murasaki M, Miura S.: The future of 5-HT1A receptor agonists. (Aryl-piperazine derivatives). Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1992;16(6):833-45.
10 Balon R. Practical management of the side effects of psychotropic drugs. (1999) Dekker, NY. -----

- Tradotto:

Nel loro articolo [1] Magnani, Conforti, Zanolin ed altri, hanno concluso che una pianta (Gelsemium Sempervirens) preparata secondo la farmacopeia omeopatica (soluzioni ultradiluite anche oltre il numero di Avogadro) ha avuto effetto ansiolitico in cavie simile al Buspirone, un farmaco ansiolitico. Sarebbe un risultato interessante visto che l'evidenza scientifica attuale [2,3] ha sempre puntato sull'effetto placebo quale motivo principale degli effetti dell'omeopatia. Ma in questo studio ci sono alcuni punti discutibili.
Nonostante alcune evidenze statistiche della ricerca non sembrano accurate e sono discutibili (per esempio la mancanza di risultati dose-effetto o le numerose non significatività di molti risultati delle preparazioni ultradiluite) vorrei concentrarmi su altri aspetti.
L'omeopatia sostiene di basarsi sulla personalizzazione dei trattamenti ed un esperimento con le cavie è lontano dalla vantata personalizzazione del rimedio ultradiluito. L'omeopatia inoltre afferma di essere capace di curare le cause delle malattie e non i sintomi, contrariamente all'obiettivo di molti farmaci standard. L'ansia delle cavie discussa in questo studio tuttavia è un sintomo scatenato da uno stimolo specifico. In questo caso sono stati trascurati due dei princìpi dell'omeopatia.

C'è un altro elemento che rende le conclusioni di questo studio forzate ed arbitrarie.
Come confronto è stato scelto il Buspirone, un farmaco ansiolitico agonista parziale del recettori serotoninergici 5HT1A. Nello studio, le preparazioni testate sulle cavie (preparazione omeopatica, Buspirone e gruppi di controllo) per l'analisi statistica sono state somministrate per 9 giorni. Il Buspirone è conosciuto4,5 per la lentissima insorgenza di effetto [6,7,8] e per l'effetto sedativo minimo [9].
Da studi di farmacocinetica e trials clinici sappiamo che il Buspirone non ha effetto ansiolitico prima di 2-4 settimane (ed oltre [10]) e questo è il suo principale difetto nella cura dei disordini ansiosi. Paragonando i gruppi trattati con Gelsemium ultradiluito con cavie trattate con un farmaco che potrebbe essere ancora inefficace dopo soli 9 giorni di test è probabilmente equivalente a paragonarli con un farmaco inerte o meglio, ancora inefficace, le conclusioni dello studio quindi, che il prodotto ultradiluito abbia avuto effetti simili al Buspirone, sono scorrette.

Questa conclusione sarebbe stata ottenibile aspettando almeno 2 settimane di somministrazione di Buspirone per raggiungere l'effetto ansiolitico massimo di questo farmaco.

Con il metodo utilizzato nello studio al massimo possiamo concludere che il prodotto ultradiluito ha qualche effetto simile ad un farmaco ancora inefficace (se il Buspirone fosse ancora non efficace, com'è probabile). Questo progetto impreciso dello studio può confermare l'ipotesi dell'autore o l'ipotesi che gli studi sull'omeopatia hanno fatto da diverso tempo che le diluizioni omeopatiche non sono più efficaci di un placebo? Una migliore analisi statistica ed il confronto con un farmaco più efficace e dall'azione più rapida può condurre a conclusioni più precise e definitive.

Qui un altro commento critico sulla ricerca sul Gelsemium omeopatico.
Qui un'altra critica da parte di ricercatori dell'istituto Mario Negri di Milano.

Aggiornamento 26/07/11: Qui, tra i commenti, l'autore principale dello studio risponde alle mie critiche.

Aggiornamento 09/09/11: Aggiungo un'analisi dei risultati statistici che un lettore ha studiato personalmente ed ha postato nei commenti:
I valori di F per i vari gruppi, come definiti dall'autore, nelle tabelle da 1 a 3 non mostrano delle differenze statisticamente significative. I valori di F riscontrati sono 0.34 - 0.46 - 0.28 contro un Fcritico di 2.26.
I valori di F per esperimenti, nelle stesse tabelle mostrano differenze statisticamente molto significative. I valori di F riscontrati sono 41 - 25 - 48 contro un Fcritico di 2.44.
Il valore F per gruppi, nella tabella 4 mostra delle differenze statisticamente significative, essendo pari a 2.29 con Fc 2.25. F per esperimenti in tab. 4 è pari a 2.64 (Fc = 2.44). Il gruppo di maggior discordanza è il controllo A: eliminandolo si ha F gruppi = 1.72 (Fc 2.38), F esperimenti = 1.93 (Fc 2.48).
Il valore F per gruppi, nella tabella 5 mostra delle differenze statisticamente significative, essendo pari a 2.26 con Fc 2.25. F per esperimenti in tab. 5 è pari a 3.47 (Fc = 2.44). I gruppi di maggior discordanza sono qui il controllo A ed il buspirone: eliminandoli si ha F gruppi = 1.66 (Fc 2.38), F esperimenti = 3.39 (Fc 2.48).

Riassumendo:
1 Non vi è differenza tra prodotto omeopatico, buspirone e placebo nei test OF. Questo è riconosciuto anche dall'autore. Quindi OGNI differenza riscontrata nei test OF è puramente causale e non va commentata.
2 Non vi è differenza tra prodotto omeopatico, buspirone e gruppo di controllo B nel test di permanenza alla luce. Questo è riconosciuto anche dall'autore. Quindi OGNI differenza tra i gruppi di cui sopra riscontrata nel test è puramente causale e non va commentata.
3 Non vi è differenza tra prodotto omeopatico e gruppo di controllo B nel test di permanenza alla luce. Questo è riconosciuto anche dall'autore. Quindi OGNI differenza tra i gruppi di cui sopra riscontrata nel test è puramente causale e non va commentata.
Alla luce di quanto espresso, figura 2 non dovrebbe essere inclusa nell'articolo e tutte le considerazioni espresse non hanno fondamento statistico.
Alla prossima.

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